一組種類日益增多的罕見病，如家族性地中海熱、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征、NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病、PAPA綜合征、APLAID等，發(fā)病率為萬分之1~5。很多患者自幼發(fā)病，該病易致畸致殘，有遺傳傾向，早期診斷、治療有助于改善預(yù)后。

我與自身炎癥性疾病的淵源

2014年，我在門診和病房遇到了一些患者。他們的患病原因與先天遺傳存在著一定關(guān)聯(lián)，部分患者在青春期得病，輾轉(zhuǎn)多地就醫(yī)，來到協(xié)和的時候都已成年，但受限于當(dāng)時的診斷水平無法確診。部分患者得到確診時，已出現(xiàn)失明、失聰?shù)葒?yán)重后遺癥。這個特別需要幫助的小群體背后可能存在著一個更“大”的患病群體。

自身炎癥性疾病有著獨特的特征，既存在炎癥，很多時候又存在免疫缺陷，炎癥往往又與免疫缺陷交織在一起，使得診斷困難，治療棘手。所以從那時起，我就對該疾病產(chǎn)生了濃厚的興趣，正好當(dāng)時我獲得了出國進(jìn)修的機(jī)會，就把自身炎癥性疾病作為研究方向，一頭“扎”了進(jìn)去。

2014~2015年，我前往美國克利夫蘭醫(yī)院做訪問研究員，跟隨我的導(dǎo)師研究自身炎癥性疾病，一邊跟門診臨床看病人，一邊在研究所做基礎(chǔ)研究，積累了關(guān)于自身炎癥疾病的一些診治經(jīng)驗。

回國后我就在想，如何讓這些患者不再東奔西走、輾轉(zhuǎn)就醫(yī)？一個想法在我的腦海中漸漸萌芽——把患者納入長期隨訪、規(guī)范診治的隊列，建立長程管理模式。于是，在醫(yī)院和科室的支持下，我開設(shè)了專門收治自身炎癥性疾病患者的專病門診。時至今日，已經(jīng)有400余例患者納入隨訪隊列。于罕見病而言，這已經(jīng)是不小的數(shù)目。

這期間，在眼科、耳鼻喉科、神經(jīng)科、骨科、兒科、感染內(nèi)科、消化內(nèi)科、心內(nèi)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、血液內(nèi)科等兄弟科室以及基礎(chǔ)所等多院所的大力支持下，我們從收集臨床表型、做基因分析等開始，進(jìn)而研究發(fā)病機(jī)制、尋找治療靶點、探索治療策略，一步步“升級打怪”、攻堅克難。

▲沈敏和多學(xué)科團(tuán)隊專家一同為罕見病患者會診

早診早治是關(guān)鍵

起初，常見的自身炎癥性疾病只有4種，隨著對基因和分子遺傳的研究不斷深入，每年都有新的自身炎癥性疾病被發(fā)現(xiàn)。

在長期的隨訪與隊列研究中我們發(fā)現(xiàn)，在自身炎癥性疾病中，家族性地中海熱占比最高，占隨訪隊列的1/4，很多患者周期性發(fā)熱，伴胸腹痛、皮疹、關(guān)節(jié)炎等；占比次之的是NLRP3相關(guān)自身炎癥疾病，也會引起周期性發(fā)熱、皮疹等，如果不能早期識別、治療，患者可能出現(xiàn)耳聾、腦積水、智力障礙、視神經(jīng)萎縮等嚴(yán)重并發(fā)癥。

還有一種自身炎癥性疾病是Blau綜合征，會導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形，手呈現(xiàn)爪形手形態(tài)，還會導(dǎo)致葡萄膜炎，進(jìn)而引起失明。令我印象深刻的有一位女患者，10來歲時就因為葡萄膜炎出現(xiàn)雙目失明，后來只能從事盲人按摩工作，但是因為關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作又失去了這唯一的經(jīng)濟(jì)來源，更不幸的是，她結(jié)婚生子后，孩子也出現(xiàn)了關(guān)節(jié)炎癥狀，來到協(xié)和就醫(yī)后才發(fā)現(xiàn)自己和孩子都罹患Blau綜合征。

如果患者經(jīng)過檢查，能夠排除腫瘤、感染性疾病、自身免疫病等，卻無法明確病因，病程又很長，家里又有多人存在類似癥狀時，一定要考慮自身炎癥性疾病可能，錯過最佳治療期是非常痛心的。自身炎癥性疾病存在遺傳性，很多并發(fā)癥存在不可逆性，因此更需要早診早治。

患者要保持良好的心態(tài)，理解和面對疾病，盡量避免焦慮抑郁的情緒，生活上避免應(yīng)激和感染的觸發(fā)因素。如NLRP3相關(guān)自身炎癥疾病患者在寒冷時容易觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，家族性地中海熱等患者有時會因為熬夜或工作壓力大導(dǎo)致病癥反復(fù)。建議患者放松心態(tài)，保持規(guī)律的生活習(xí)慣。對于殘疾患者而言，生活中要注意避免負(fù)重、外傷、再感染等。

精耕疾病研究的這十年

研究自身炎癥性疾病的近10年間，最大的困難在于這類疾病過于小眾，來自各個層面的支持力度有限，但真正的熱愛與興趣還是支撐著我，讓我堅持下去，在這個領(lǐng)域持續(xù)深耕，把研究成果分享給同行，讓更多人關(guān)注自身炎癥性疾病，讓患者真正獲益。

▲沈敏在中華醫(yī)學(xué)會第一屆全國罕見病學(xué)術(shù)年會上分享經(jīng)驗

在致病機(jī)制與基因的認(rèn)知水平、藥物研發(fā)等方面，我們和國外還存在著很大的差距。然而值得高興的是，我們的臨床診治水平已經(jīng)逐步跟上國外先進(jìn)水平。

我希望能夠通過宣講、科普等形式，提升各級醫(yī)生對自身炎癥性疾病的認(rèn)識水平。記得一次在風(fēng)濕免疫科年會上介紹這類疾病時，很多大夫聽得一臉“懵”。可喜的是，近兩年我關(guān)注到很多同仁也在開展自身炎癥性疾病的宣講。通過罕見病聯(lián)盟，我們積極開展培訓(xùn)，以期提高基層醫(yī)生對自身炎癥性疾病的關(guān)注度、診治水平，推動建立順暢的轉(zhuǎn)診機(jī)制，進(jìn)一步縮短患者確診時間。

提升患者對疾病的正確認(rèn)知也至關(guān)重要。我們面向患者開展了大量科普工作，我的每一位患者在就診時都會得到一張介紹自身炎癥性疾病常見癥狀等內(nèi)容的小單子。協(xié)和不僅為自身炎癥性疾病的患者提供診治服務(wù)，還能夠提供遺傳咨詢建議，避免后代再次出現(xiàn)不可逆的后果。當(dāng)然，即使當(dāng)下診斷存在困難，我們也愿意長程陪伴患者隨訪、治療。

▲沈敏圍繞NLRP3相關(guān)自身炎癥疾病開展了相關(guān)研究

患者是最好的老師

一位患者自2005年起在協(xié)和多次住院，因為不明原因發(fā)熱、皮疹、頭痛，輾轉(zhuǎn)于風(fēng)濕免疫科、感染內(nèi)科、神經(jīng)科，最初懷疑萊姆病，但是針對性的抗生素治療無效，由于無法明確病因，只能對癥治療腦積水、腦炎、頭痛。多年來，患者一直在協(xié)和隨診，但只有大劑量使用激素時癥狀才有所緩解。

直到2016年，神經(jīng)科又將該患者收治入院，我科參加會診的大夫興奮地給我打電話，“這是不是你研究的那個疾病”，我放下手頭的工作，趕緊跑去看病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的癥狀和NLRP3相關(guān)自身炎癥疾病驚人相似。

▲沈敏參加罕見病多學(xué)科會診

我從患者厚厚的一沓病例中找到了兩張紙，一張是患者主訴的病情，一張是其母親描述的患者病情，里面還詳細(xì)記錄了疾病發(fā)作的時間曲線，發(fā)作特點與NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病一模一樣！患者自述道，“冬天出去就難受，回來以后蓋幾床被子都不行，體溫不斷升高，渾身長滿紅斑，關(guān)節(jié)也腫了，過了不久又犯了……”，我不禁感嘆道，這不正是NLRP3相關(guān)自身炎癥疾病發(fā)作的典型表現(xiàn)。

幸好那時已經(jīng)可以做基因檢測，果然，患者被確診為NLRP3相關(guān)自身炎癥疾病。于是我們使用生物制劑為其治療，患者癥狀得到了大幅緩解！所以，長期的陪伴對患者來說意義重大。在罕見病的診治過程中，我們要重視患者的“故事”，他們就是我們最好的老師。

很多患者也給予了我們大力支持，小到積極配合隨訪、取活檢、抽血，大到自己成為研究人員探索發(fā)病機(jī)制……他們用實際行動與醫(yī)生一道，同樣在為醫(yī)學(xué)作出貢獻(xiàn)，這讓我深受感動。

實際上，罕見病出現(xiàn)在我們面前的次數(shù)比我們能夠認(rèn)出它的次數(shù)多得多，所以研究罕見病要有肯挖掘、不死心、精鉆研的精神。懷疑就去查，查不到就拉長戰(zhàn)線，邊對癥治療邊查，也許當(dāng)下的耕耘不會立馬得到回饋，但未來興許會有喜人的發(fā)現(xiàn)。

近年來，張抒揚院長帶領(lǐng)協(xié)和罕見病專家團(tuán)隊創(chuàng)建罕見病MDT模式、建立罕見病診療研體系、設(shè)立罕見病聯(lián)合門診，今年首創(chuàng)成立罕見病醫(yī)學(xué)科，這讓罕見病診療的MDT模式的應(yīng)用更加廣泛，更多患者從中獲益。對我來說，擔(dān)任罕見病醫(yī)學(xué)科常務(wù)副主任意味著機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。期待我們能夠吸納更多有志于從事罕見病領(lǐng)域診治與研究工作的醫(yī)學(xué)精英，不斷學(xué)習(xí)迭代罕見病臨床診治知識，與更多的科室、團(tuán)隊合作，找準(zhǔn)罕見病精準(zhǔn)治療靶點，讓更多的罕見病患者早期診斷、有藥可醫(yī)。

沈敏 主任醫(yī)師 

北京協(xié)和醫(yī)院罕見病醫(yī)學(xué)科常務(wù)副主任（主持工作），風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。美國加州大學(xué)舊金山分校訪問學(xué)者，美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科訪問研究員。現(xiàn)任中國人體健康科技促進(jìn)會免疫缺陷監(jiān)測與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)促會風(fēng)濕免疫病學(xué)分會常委兼副秘書長、全科醫(yī)學(xué)分會常委，北京醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科專科醫(yī)師分會常務(wù)理事兼總干事。科研方向為自身炎癥性疾病及炎癥相關(guān)免疫缺陷。

圖片/沈敏提供